【大陸】艾滋病疫苗研發：三十年求索路 兼祭2500萬死難者

「艾滋病是一個時間和努力問題；它不需要來一場科學革命。社會不應當低頭認輸或尋找替罪羊，應造就一位新學者，他將以自己的研究促成巴斯德革命和遺傳學革命的綜合。如果我們其他醫生在拖延時間，那不是因為我們受困於過時的概念，而是我們缺少巴斯德！」

帕特里斯.德佈雷，免疫學教授，法國巴斯德研究院

1995年，達斯汀•霍夫曼在災難片《極度恐慌》中扮演一位將人類從一種極度烈性傳染病中解救出來的英雄醫生科學家，他拯救世界的武器是疫苗。當然，毫無疑問，成功總是在吊足了觀眾胃口后的最後一分鐘時到來。

但疫苗究竟是什麼？它為什麼可以保護我們免遭某些細菌和病毒的屠戮？在已經有多種艾滋病治療藥物問世的情況下，為什麼科學家還要儘力研製艾滋病疫苗？要回答這些問題，我們需要先知道一點關於疫苗的基礎知識。

簡單的說，疫苗並不能直接保護我們。事實上恰恰相反，它非但不保護我們，反倒可能會攻擊我們，當然一種合格的疫苗，研發者會控制它的攻擊性，使之不會對接種疫苗的人造成實質傷害。

那疫苗為何能在現實和電影中承擔起拯救人類這樣的重任呢？如果你有玩過任何一款打怪升級遊戲的經驗，你會知道，去見boss前，你最好先通過消滅小怪，把自己遊戲人物的等級、裝備等等先升到足夠高的級別，否則你必被boss秒殺。

疫苗扮演的角色，正是讓我們身體的防禦系統（免疫系統）升級的小怪，而自然界中能引發傳染病的細菌或者病毒就是boss。

人類主動使用疫苗的歷史已經相當悠久，第一種即充分安全又效果顯著的疫苗是牛痘，此前我國明朝時期應用的人痘接種，賭博的性質太重。

但如果你的一生中註定會染上一次天花，那在這個賭局中，你贏的希望會大一些。最終，肆虐了數千年、至少屠殺了三億人的烈性傳染病天花被徹底消滅了。

牛痘疫苗雖然偉大，不過在它被發明的那個時代，無人知道天花的病因，牛痘成功的預防天花僅僅是個經驗，不能舉一反三。

直到法國科學家巴斯德（1822－1895）橫空出世，提出微生物是感染和傳染性疾病的根源，並用他一生的科學研究成果將這個觀念轉變為醫學上的常識。

基於牛痘的成功，巴斯德發現可以主動的製造疫苗。通過不斷的成功研發治療動物傳染性疾病的疫苗，他的微生物致病的理念逐漸開始被大眾認同，當然他無以倫比的辯才，對理念的宣傳也起到了至少同樣多的作用。

巴斯德事業和名望的巔峰，在他成功研發出治療人類狂犬病的疫苗時到來。至此，他的微生物致病的觀念被廣泛接受。而疫苗的研製也就此成為醫學上一種重要的對抗烈性傳染病的手段，直到今天為止。

伴隨著各種疫苗的研發應用，以及青霉素為代表的一系列抗生素的問世，曾經扮演主要殺手角色的感染和傳染性疾病地位迅即下降，讓位給了心腦血管系統疾病和各種癌症，人們逐漸忘記了曾經的萬戶蕭疏鬼唱歌的悲慘景象。

但1981年12月1日，美國確認發現一種新的傳染性疾病——艾滋病（人類獲得性免疫缺陷綜合征），將人類從天堂幻象中驚醒：生存之戰從來就沒有結束，也永無休止，我們僅僅是暫時領先於細菌和病毒。這種當時沒有任何藥物可以治療的新型傳染病，迅即被媒體冠以「世紀絕症」的稱號。

1980年代的醫學界，無人能預見到，無數科研人員、醫生會就此展開一段至今長達整整30年的求索。

這從1984年確認HIV是引起艾滋病的罪魁禍首時，時任美國衛生及公共服務部（DHHS）部長Margaret Heckler的表態中就可以一窺。

部長信心滿滿的表示，HIV疫苗將在2年內問世，即便其中有安撫公眾的成分。但他絕不會想到，歷經30年的上下求索、數十億美元的投入后，人們甚至開始懷疑，我們真的能研發出有效的HIV疫苗嗎？

自巴斯德時代以來，伴隨著生物醫學各門學科的迅猛發展，尤其是免疫學和分子生物學出現，今天我們對疫苗的作用原理，已經有了遠超前人的洞見，而製作疫苗的技術，也已經進入基因層次。

回到前面的類比，要讓我們的免疫系統在遇到boss前及時升級，你所製造的疫苗，必須能被人體的免疫系統識別並消滅，在這個過程中，掉落特定的暗金裝備。

以上過程的醫學描述為：疫苗必須有免疫源性，使得我們的免疫系統獲得針對特定細菌或病毒的體液免疫（產生相應的抗體）和細胞免疫（激活相應的免疫細胞，殺傷細菌或被病毒感染的細胞殭屍）。

傳統的疫苗，可以由減毒的活病原體製備，例如黃熱病、麻疹、風疹疫苗等。也可以由滅活的病原體製備，例如流感、霍亂、甲肝疫苗等。通過疫苗，人類消滅了天花，有效控制了麻疹、風疹、腮腺炎、白喉、破傷風、黃熱病、流感和乙型肝炎等傳染性疾病。

但傳統的疫苗製備方法不能獲得有效的HIV疫苗，因為HIV病毒滅活之後會失去免疫源性，你無法從它的屍體上獲得暗金裝備。減毒的活HIV疫苗則太危險，隨時可能會滿血復活，到時候，有可能會真的感染接受疫苗的人。

按照這樣方法研製的疫苗，甚至連倫理學審查都通不過。畢竟我們已經生活在一個不可能再接受人痘接種的時代了。那還有什麼技術能用來製造艾滋病疫苗呢？

大多數情況下，我們的免疫系統是因為識別了病毒或者細菌身體表面的蛋白質后，由此激發出了特異性免疫能力。既然死病毒的蛋白質不能被識別，減毒的活病毒風險太高。那麼，我們也許能通過基因科技，生產HIV病毒的某些蛋白質，既能讓身體識別它，同時又不會有感染上艾滋病的風險。

循此思路，30年來，共有三種疫苗通過重重考驗，終於進入到最終的臨床試驗階段。它們是 ：1）AIDSVAX：衣殼蛋白重組蛋白疫苗； 2）V520：利用減毒后的活腺病毒為運輸工具，能表達三種HIV基因的疫苗； 3）RV144：利用金絲雀痘病毒，表達HIV基因片段的疫苗。

不幸的是，這三兄弟最終都未能取得成功，所謂折戟沉沙，殊堪可惜。

先說AIDSVAX，它在2003年2月被淘汰出局，接下來是V520，2007年9月，被確認無效。至於被寄予厚望的RV144，它的III期臨床試驗在著名的性旅遊天堂，也是亞洲艾滋病感染率最高的國家泰國進行，試驗結果顯示:

它能使HIV在高危群體中的傳播概率下降26%（該疫苗使得其使用者的HIV發病率較未使用者降低了26％。假設不使用該疫苗，每1000名受試者中每一年有100個人會被HIV感染，那麼我們說在這個人群中的年均發病率是10％。

使用疫苗，可使得這個發病率下降到7.4%，也就是使得26個人避免被感染）。

但這個結果更像是數據統計導致的假象，因此引發業內廣泛質疑。退一步說，即便不是統計幻覺，但依如此之低的保護效果，使得使用這種疫苗來對高危人群進行預防，也許非但不會讓他們得到更多的保護，反倒使其抱有更多的僥倖心理，那就真的是得不償失了。所以，在耗費了美國默克公司近十億美元后，RV144黯然退場。

最近，我國自主研發的HIV疫苗最近進入了II期臨床試驗。這是我國具有自主知識產權的疫苗，是用天壇痘苗病毒作為載體，表達HIV基因的疫苗。I

期臨床試驗顯示了其安全性和免疫源性。這個疫苗和其它病毒載體疫苗沒有本質區別，例如之前提到的用腺病毒或金絲雀痘病毒作為載體的疫苗。

但是，用痘苗病毒作為載體有可能使人體產生輕度皮疹和發熱等副作用，而金絲雀痘病毒則完全不會對人體致病。因此，我國的這種疫苗前景如何，還需等待試驗研究結果的最終公布。

為什麼HIV疫苗的成功之路如此之難？要知道，從1881年5月5日巴斯德在公眾面前用實驗成功證明疫苗是如此有效以來，我們已經研發成功了上百種疫苗，有效的控制住了曾在人類社會中廣泛流行的多種傳染病。

所以，HIV疫苗的艱難歷程，使得我們必須問為什麼。那麼，醫學科學家們是如何回應這種質疑的呢？總結起來，有以下這樣一些答案：

此前的所有傳染性疾病，如果不考慮那些冤魂，總有人能熬過疾病的發作階段，依靠自身的免疫系統戰勝細菌或者病毒，即便兇殘如天花，平均而言，三到四個病人中可以倖存兩到三個。

但迄今為止，還沒有發現過一例感染HIV后自愈的病人。那些天生就不會感染HIV的人，不在此例。這很可能意味著，僅僅依靠我們的免疫系統，不管它怎樣升級，最終都贏不了HIV病毒，因為這種病毒的可惡之處在於，它能摧毀我們的免疫系統，然後環境中的多種細菌或病毒，面對解除了武裝的身體，能輕而易舉的將我們吞噬。

另外，當前的研究顯示，身體對抗HIV的主力部隊是「細胞毒性T淋巴細胞」，它能殺死被HIV入侵的細胞，從而終止HIV的繁殖。但當前我們製造的疫苗，無法有效激活它。當病毒的星星之火勢成燎原之後，一切就都太晚了。

另外，其它類型的傳染病在人群中的生存周期與HIV非常不同。比如感染天花以後，病人是生還是死，大約半個月後就能見分曉。

倖存者體內的天花病毒被消滅，而伴隨著死者的下葬，天花病毒的傳播也就到此終止。

總的來說，當天花開始流行的時候，它如一場颶風橫掃整個城市甚至國家，身後留下來的倖存者則獲得了永久的對抗天花的能力，而逝者已經安息。

它必須等到下一代出生，從未接觸過天花的人群逐漸增多到某個臨界點以後，再來掃蕩一次。從這個角度看，HIV比天花要溫和得多，它有長達8-10年的潛伏期，如果回到平均壽命30歲，天花、瘧疾、白喉、流感、霍亂、破傷風來回掃蕩，你方唱罷我登場的大背景下，HIV最多只配得上一個跑龍套的角色。

然而隨著這些Boss級的疾病被大幅度壓制，平均壽命預期穩步上升到70-80歲的今天，HIV就有了機會當一號主角，向人類發起了嚴峻的挑戰。

因為，在長達8-10年的潛伏期中，它是有感染能力的。而有感染HIV風險的人群，會長期持續的暴露在HIV的威脅之下，疫苗即便激發了身體產生了一定的保護能力，但這種能力是否能經受得住這樣的考驗呢？這是所有其它疫苗從未面對過的情況。

其次，HIV病毒的變異得太快。它就像百變魔星，瞻之在前忽焉在後，讓人體的免疫系統應接不暇。同時它的繁殖效率還極高，在感染者體內可以每天生產出數以10億計的新病毒。

除非我們的疫苗能一網打盡這些變化甚至未來可能出現的變化，否則疫苗的失敗是必然的命運，但在傳統研製技術下，這幾乎是不可能完成的任務。所以，我們必須整合關於免疫系統和HIV的全新知識，能夠另闢蹊徑，趟一條前人從未走過的路。在這個意義上，「向巴斯德傳統回歸」，意味著我們需要像巴斯德那樣思考，用一種全新的思維來考慮疫苗研製問題。

最後，我們也沒有用於研究HIV的合適的動物模型。現今比較通用的靈長類試驗動物是獼猴，但獼猴不能感染HIV，只能將與HIV有親緣關係的SIV病毒或者SIV/HIV重組病毒作為試驗用病毒。

這導致了很多疫苗，雖然在動物試驗中取得了很好的效果，但在臨床試驗中卻看不到任何保護作用。這使得疫苗研製工作更加困難重重，也許那些在動物試驗中被淘汰的疫苗，說不定恰恰對人有用，當然這種可能性是極小的，但沒有合適的動物模型，就難免讓人心中不安。

以當前的形勢，無論我們願不願意，恐怕都必須接受一點：在可預見的未來，在艾滋病的預防上，暫時不能指望疫苗了。

但我們真的一定要需要HIV疫苗才能預防它嗎？如果疫苗註定了不能成功，人類最終會被HIV毀滅嗎？這些問題，在今年7月的世界艾滋病大會上得到了解答。我們已經有充分的理由的相信，即使沒有HIV疫苗，人類也有望徹底控制和根治艾滋病。

今年7月，在華盛頓舉行的世界艾滋病大會上，提出了一個振奮人心的主題——「Turning the Tide」——即逆轉HIV的傳播態勢並最終邁向一個沒有艾滋病的時代。因為經過多年的實踐，我們已經擁有了其它的有能力終結艾滋病的利器。

任何一種傳染病，都要依賴三個基本條件才能流行開。

它們是：

1）傳染源即感染者

2）傳播途徑，艾滋病主要通過性行為和共用針具傳播

3）易感人群，即尚未感染HIV,但有風險的人，理論上我們所有未感染的人都是易感人群（除了那些生來就無法感染HIV的極少數人）。理論上只要能徹底阻斷這三大條件中的任何一個，就可以阻止這種傳染病的流行，並最終讓其消失。

具體到艾滋病而言，對感染者進行充分藥物治療，可將異性間傳播率降低96%。與此同時，近十五年艾滋病抗病毒藥物治療的突飛猛進，已經揭示了一條有可能治癒艾滋病的道路，一旦成功，感染者的數量必將大幅度下降。

就傳播途徑一項，在許多國家和地區實行多年的行為干預策略——主要是安全套推廣，提供免費針具等措施——顯示能夠在相關人群中降低70-80%的艾滋病傳播效率。

美國食品藥品監督管理局（FDA）新近剛批准了特魯瓦達(Truvada)作為首個在健康人中使用的艾滋病預防藥物。該藥物對於首次危險性行為或因其它原因暴露的健康人，只要在36小時內及時服用，就能夠大幅降低感染HIV的風險。

因此，就算沒有艾滋病疫苗，艾滋病的傳播趨勢也有望被徹底控制，同時感染者也有很大可能被治癒或者達到功能性恢復的狀態。

當然，人們仍會對艾滋病疫苗研究寄予厚望，這不僅僅是希望多有一種手段。同等重要的，是對艾滋病疫苗的研究，必定會大大推動免疫學、病毒學、疫苗學等相關領域的發展。

這些學科的任何實質性進展都將最終成為人類對抗傳染病的重要武器儲備：當下一種烈性病毒襲來時，我們已經預先做好了準備。

畢竟，大自然就是這世上最大的生物恐怖主義分子。生命的殺場，發生在宏觀層面上的僅僅是水面上冰山的一角而已：

昨天歷史上那些有能力吃人的動物，如果堅持到現在還沒有被人類滅絕的話，那基本上已經成了被人類保護的動物了。絕大多數威脅我們生命的風險，來自於水面下龐大的微觀世界之中，從生物學的角度上看，地球的主人是微生物，而不是我們或者其它肉眼可見的動物。

作者：

周舜泰，醫學博士，北卡羅來納州立大學
周志遠，生物化學副教授，四川省醫學科學院•四川省人民醫院
江華，醫學博士，四川省醫學科學院•四川省人民醫院

（四川省醫學科學院•四川省人民醫院楊浩對本文亦有貢獻）